Mūsų kūno ląstelėse esanti genetinė medžiaga – DNR – nuolat patiria smulkių pažeidimų. Kartais įvyksta ir labai rimtų gedimų, kai DNR gija lūžta iš karto iš abiejų pusių. Paprastai ląstelės turi patikimus mechanizmus tokiai žalai sutaisyti, tačiau jei šie mechanizmai sutrinka, įsijungia atsarginis, mažiau tikslus taisymo būdas.
„Scripps Research“ mokslininkai išsiaiškino, kaip dalis navikų sugeba išgyventi net tada, kai jų DNR yra smarkiai pažeista. Jie parodė, kada ląstelės pereina prie to atsarginio taisymo kelio ir kodėl vėžinės ląstelės juo taip intensyviai naudojasi. Svarbiausia tai, kad šis atsarginis kelias gali tapti vėžinių ląstelių silpnąja vieta.
Tyrimas, publikuotas žurnale „Cell Reports“, nagrinėjo baltymą, kuris padeda ląstelei „išnarplioti“ susipainiojusią genetinę medžiagą. Pastebėta, kad kai šis baltymas neveikia, ląstelėse kaupiasi netvarkingos DNR sritys, o tai lemia dažnesnius DNR lūžius. Tokiu atveju vėžinės ląstelės priverstos gelbėtis avariniu, mažiau tiksliu remontu.
Kodėl genetinė medžiaga susipainioja?
Ląstelėse kartais susidaro savotiški genetinės medžiagos „mazgai“. Jie atsiranda tuomet, kai naujai pagaminta RNR, užuot atsiskyrusi nuo DNR, lieka prie jos prikibusi. Tokiu atveju viena DNR grandinės pusė lieka atvira ir tampa pažeidžiamesnė. Jei tokių mazgų prisikaupia daug, ląstelė patiria didelį stresą ir joje dažniau įvyksta rimti DNR lūžiai.
Mokslininkai pabrėžia, kad patys mazgai nėra vienareikšmiškai žalingi – jie gali būti svarbūs įprastam ląstelės darbui. Problema prasideda tada, kai jų susidaro per daug ir ląstelė jų nebesugeba suvaldyti. Tuomet genetinė medžiaga tampa nestabili, o vėžinės ląstelės šia situacija gali pasinaudoti savo naudai.
Baltymas, kuris saugo nuo chaoso
Tyrėjų komanda daug dėmesio skyrė baltymui, vadinamam senataxinu, trumpai – „SETX“. Jo užduotis – padėti ląstelei išardyti susidariusius genetinės medžiagos mazgus ir atkurti tvarkingą DNR struktūrą. Kai „SETX“ yra pažeistas arba jo trūksta, mazgai ima kauptis, o ląstelėje daugėja DNR pažeidimų.
Mokslininkai specialiai naudojo ląsteles, kurioms trūksta „SETX“, ir stebėjo, kas nutinka, kai jose susidaro DNR lūžiai. Kaip ir tikėtasi, žalos mastas smarkiai išaugo. Susidūrę su tokia situacija, ląstelės suaktyvino kitą, avarinį taisymo būdą.
Avarinis taisymas: gelbsti, bet klysta dažniau
Nustatyta, kad be „SETX“ likusios ląstelės įjungia avarinį DNR taisymo mechanizmą, kuris veikia kaip greitoji pagalba. Šis mechanizmas ne smulkmeniškai atkuria kiekvieną pažeistą vietą, bet tarsi „perrašo“ didesnius DNR fragmentus, kad užlopytų atsiradusį lūžį. Toks taisymas padeda ląstelei išgyventi, tačiau dėl skubotumo ir mažesnio tikslumo į DNR įsivelia daugiau klaidų.
Tyrėjai šį procesą palygino su remonto komanda, kuri dirba greitai ir intensyviai, bet ne visada tiksliai. Vėžinėms ląstelėms toks principas gali būti naudingas – jos išlieka gyvybingos net esant labai dideliems pažeidimams. Tačiau kartu jos tampa labai priklausomos nuo šio avarinio taisymo kelio.
Kur slypi vėžio silpnoji vieta?
Kai „SETX“ neveikia, DNR lūžių vietose esantys galai būna pernelyg „apgenimi“, ir atsiveria ilgi, pažeidžiami DNR ruožai. Tokios sritys pritraukia avarinio taisymo sistemos baltymus – tarp jų ypač svarbų vaidmenį atlieka „PIF1“. Dėl to ląstelė faktiškai priversta taisytis būtent šiuo vieninteliu, daugiau klaidų darančiu keliu.
Tyrėjai parodė, kad tokios ląstelės tampa ypač priklausomos nuo trijų baltymų: „PIF1“, „RAD52“ ir „XPF“. Sveikoms ląstelėms šie baltymai nėra gyvybiškai būtini, todėl teoriškai juos būtų galima selektyviai blokuoti. Jei pavyktų sukurti saugius šių baltymų inhibitorius, būtų galima sunaikinti tas vėžines ląsteles, kurios be šių baltymų nebesugeba išgyventi. Kitaip tariant, vėžys pats susikuria savo Achilo kulną.
Ką tai gali reikšti gydymui?
Mokslininkai šiuo metu ieško medžiagų, galinčių slopinti avarinio taisymo baltymus taip, kad būtų paveiktos vėžinės, bet ne sveikos ląstelės. Taip pat analizuojama, kuriuose navikuose dažniausiai kaupiasi genetiniai mazgai. Ši informacija padės geriau suprasti, kokioms vėžio rūšims tokia terapija galėtų būti veiksmingiausia.
Nors „SETX“ sutrikimai nėra patys dažniausi, panašūs genetinės medžiagos mazgai gali kauptis ir kitais būdais. Juos gali skatinti, pavyzdžiui, tam tikri vėžį aktyvuojantys genai ar hormonai – tokie kaip estrogenas kai kuriuose krūties vėžio atvejuose. Todėl šis atradimas gali būti aktualus ne tik retoms, bet ir gerokai dažnesnėms vėžio formoms.
